年FDA批准上市的Imatinib是分子靶向癌症治疗的突破，也预示了激酶抑制剂将成为癌症及其它疾病领域的关键治疗药物。直至今日，全球被批准的小分子激酶抑制剂(Small-MoleculeKinaseInhibitors,SMKIs)一共有87个，其中有71个通过FDA批准。在本文中我们对激酶抑制剂药物20多年来的热门靶点、适应症以及发展趋势进行了分析。
截至目前，SMKIs的临床试验信息显示大约有个激酶正被开发为新的靶点，这些靶点加上已获批激酶抑制剂的45个靶点，仅占人类激酶组的30%，因此激酶抑制剂的开发仍具有巨大的空间。
激酶抑制剂药物概述
激酶和磷酸酶介导的蛋白磷酸化和去磷酸化在众多细胞生理过程中，扮演了调控开关的角色，如细胞的增殖、凋亡，亚细胞水平的迁移、炎症及代谢等。人类激酶组一共包括种蛋白激酶，其中约有种真核蛋白激酶(eukaryoticProteinKinases,ePKs)，这些ePKs可分成8个主要的类别，如酪氨酸蛋白激酶，非典型蛋白激酶等。
自年以来，特别是基于对癌症相关分子的研究中，蛋白激酶已经被认为是潜在的药物靶点。然而，由于细胞中高浓度的ATP、对于激酶活性调节机制认识的不足、以及保守的ATP结合口袋等原因，与ATP位点结合的激酶抑制剂开发在最初被认为是一项无法完成的挑战，直到天然化合物Staurosporine的发现才打破了这种局面。
随着研究的不断深入，到19世纪80年代末，通过合成、鉴定和优化，筛选具有较高类药性、选择性和效力的ATP结合位点SMKIs的技术不断趋向于成熟。
Fig1.批准激酶抑制剂的时间表
年代，一共有2个激酶抑制剂获批上市；
年，Imatinib(CGP,STI)首次在Ciba-Geigy实验室中被发现；
年，Fasudil作为脑血管痉挛治疗药物在日本获批上市，其作用靶点为Rho相关卷曲螺旋的蛋白质激酶1和2(ROCK1和ROCK2)；
年，Sirolimus被FDA批准用于器官移植排斥治疗，成为第一个进入美国市场的激酶抑制剂，同时也是第一个变构激酶抑制剂。
年，FDA批准了Imatinib的上市，它是首个通过针对特定蛋白激酶开发的药物、也是人类第一个用于抗癌的分子靶向药，此举也被认为是激酶抑制剂开发的里程碑。
Imatinib对包括BCR-ABL、血小板衍生生长因子受体(Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor,PDGFR)等多种酪氨酸激酶具有有效的抑制作用，最初被用于治疗BCR-ABL驱动的慢性粒细胞白血病(ChronicMyelogenousLeukaemia，CML)，之后逐渐被批准用于其它适应症的治疗，如KIT驱动的胃肠道肿瘤(GastrointestinalStromalTumor,GISTs)。
得益于Imatinib的成功，分子靶向治疗成为了肿瘤治疗的热门领域，激酶抑制剂也一度成为肿瘤治疗的主导药物。
激酶抑制剂药物的作用靶点及其蛋白家族
在FDA批准的所有SMKIs中，作用靶点分布于21个激酶家族，约占人类激酶组所有激酶家族的20%。其中又以TK,TKL,STE,CMGC和AGC五类激酶家族的研究最为深入，此外在非典型蛋白激酶及脂质激酶中也各有一个家族的分布。但即便研究最多的TK家族也有70%的靶点尚未开发，因此，激酶靶点的开发仍然具有很大的空间。
Fig2.FDA批准的激酶抑制剂映射到人类激酶组
靶向癌症的激酶抑制剂药物
大量的临床证据表明，易位或者突变导致的激酶异常激活会驱动癌症的发生。对于这些驱动因素的识别和鉴定促进了分子靶向癌症治疗的发展，一个开创性的例子是对于BCR-ABL易位的识别促进了Imatinib的诞生，BCR-ABL易位会导致酪氨酸激酶活性升高，最终驱动CML的发生。目前FDA批准的大部分SMKIs(61个,89%)和所有单抗(10个)适应症都包括癌症。
Fig3.被批准用于激酶抑制剂的化学支架
肺癌在所有癌症中具有最高的死亡率，其中80~85%的肺癌属于非小细胞肺癌(Non-Small-CellLungCancer,NSCLC)。目前有超过20%的药物(19个SMKIs和2个mAbs)被批准用于治疗NSCLC。表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)在肿瘤的生长和发展中扮演了重要的角色。用于治疗NSCLC的第一代SMKIs，包括Gefitinib和Erlotinib，便通过靶向EGFR发挥作用。
然而，由于基因突变常常会有耐药性的出现。目前已开发出了针对突变的第二代共价SMKIs，包括Afatinib和Da