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就像这句谚语所言，在我们抱怨长大的时候，对很多人来说这却是一项梦寐以求的特权！
儿科脑瘤是儿童相关癌症死亡的主要原因之一，某些儿科脑瘤类型的预后很差，例如高级别胶质瘤和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤，其5年生存率不到0%。因此，临床上迫切需要改善脑瘤患儿的治疗策略。
研究人员发现，某些致癌基因突变可能发生隔代遗传。「是这个因素导致孩子们发生癌症的原因吗？看上去是这样…但是也不敢确定。」一位儿科肿瘤医生的疑问，快要有答案了——
一项空前规模的「蛋白质基因组学」研究，分析了儿科脑瘤涉及的蛋白质、基因和RNA转录，以便对这些肿瘤有更全面的了解。
00年11月5日，美国西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学教授王沛团队联合华盛顿大学医学院等单位的研究团队在国际顶级期刊Cell在线发表了题为IntegratedProteogenomicCharacterizationacrossMajorHistologicalTypesofPediatricBrainCancer的文章。该研究系统分析了儿科脑瘤涉及的蛋白质、基因和转录组学数据，在不同层面加深了对这些肿瘤的认知，这些分析结果可以帮助临床医生更准确地识别不同类型的肿瘤并确定精准的治疗方法。图片来源：Cell背景介绍近年来，尽管基因组技术已成功应用于阐明许多儿科脑瘤的发病机理上，但因为儿科脑瘤的突变负荷相对较低，大多数基于基因组信息的靶向治疗在很大程度上对许多儿科脑瘤都不成功。此外，许多儿科脑瘤的特征是异常的表观遗传特征，但迄今为止，没有有效的方法来明确调控这些变化的关键分子；转录组学分析也已经在组织学诊断中发挥重要作用，并识别出相对活跃的信号通路，但针对这些通路的定位在很大程度上不成功。因此，科学家们将研究的重点放在了蛋白质层面。目前，定量质谱分析和生物信息学分析已经成熟，可以在主要基于基因组的疾病生物学理解中加入定量蛋白组学方面的信息，众多研究开始利用蛋白质组学数据，尤其是利用高精度的串联质谱数据，结合基因组数据（DNA)、转录组数据（RNA）来研究基因组注释问题，催生了新兴的蛋白质基因组学（Proteogenomics），分析这些整合的蛋白质基因组数据集有助于对肿瘤形成及其靶点治疗进行更全面的分析，并有可能帮助确定新的治疗途径。主要内容儿童脑瘤标本的蛋白质基因组学整体分析纳入该研究的18个肿瘤样本代表7种不同的组织诊断学类型，包括低级别胶质瘤、室管膜瘤、高级别胶质瘤、成神经管细胞瘤、神经节胶质瘤、颅咽管瘤和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤。样本均进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析，大多数也都并行做了全基因组测序和全转录组测序。基于蛋白质组学信息，将这些样本分为8种类型，这些不同类型之间的总体生存率是有显著差异的。图片来源：Cell此外，这些基于蛋白质组学的分类在细胞干性、增殖特性以及信号通路的活化层面均表现出显著的差异。图片来源：Cell小儿脑瘤的免疫浸润情况基于转录组数据，研究人员使用xCell进行细胞型分析，以推断肿瘤微环境中不同细胞类型的相对丰度。基于推测的细胞比例，通过聚类分析鉴定出五类具有不同免疫和基质特征的肿瘤：Cold-medullo,Cold-mixed,Neuronal,Epithelial和Hot型。其中，Hot组包含低级别胶质瘤、高级别胶质瘤和神经节胶质瘤，其特征是存在包括巨噬细胞、小胶质细胞和树突细胞在内的多种免疫细胞类型。腺苷产生物在本组中被显著上调，腺苷产生物也已被证明具有保护炎症氧化应激，抑制免疫激活物和激活免疫抑制细胞的作用，这些结果提示可以对这些肿瘤进行降低腺苷的治疗。其他的组别也都包含各自的特异高表达通路，可以根据这些不同的特征进行靶向精准治疗。图片来源：Cell此外，与成人肿瘤相比，儿童肿瘤通常具有较少的遗传改变，但本研究还是对存在的一些突变进行分析。结果发现，在低级别胶质瘤类型中，与BRAFWT相比，BRAFVE突变的肿瘤中BRAF蛋白丰度和NF1蛋白丰度显著下调，而CTNNB1蛋白则呈现显著上升。图片来源：Cell激酶活性的磷酸化蛋白质组学分析由于激酶通常是药物发挥作用的靶点，因此对相同组织类型肿瘤或不同组织类型肿瘤之间的激酶活化特征进行分析是非常重要的。结果表明，促进G-M转变、调节G1进展和G1-S转变的关键周期蛋白依赖性激酶CDK1和CDK在增生性肿瘤中明显升高。另一个重要的激酶是CaMKA(Ca+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II)，它直接参与了胶质瘤细胞的转移性侵袭，虽然CaMKA在神经节胶质瘤中最为丰富，但在高级别胶质瘤中可以观察到其激酶活性评分与蛋白丰度的相关性更高。这些数据提示CaMKA在胶质瘤侵袭中的潜在作用。更有趣的是，通过蛋白丰度升高反映的CDK1/和CaMKA的激活往往是相互排斥的，这表明在高级别胶质瘤中存在两种不同的信号机制。图片来源：Cell随后，研究团队还利用丰富的临床结果数据对儿童高级别胶质瘤进行了更加深入的分析并确定了新的预后生物标志物。前期的研究表明，在约80%的星状细胞瘤、少突胶质细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤中，异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH的突变可以被药物靶向治疗，同时，最近的文献报道野生型IDH基因/蛋白在各种成人癌症中的预后和/或治疗作用，那么它们在儿童高级别胶质瘤中能够产生怎样的作用呢？结果发现，IDH蛋白均与生存天数呈正相关，同时，结合磷酸化蛋白质组学数据，发现IDH1//3氧化磷酸化通路的上调始终与总体生存率的改善显著相关。图片来源：Cell原发性和复发性肿瘤的比较研究人员基于该队列中同一个体原发和复发的18对手术样本的蛋白质组学和基因组学资料，系统分析原发和复发肿瘤两种模式的异同，并试图回答在治疗评估中是否应将复发肿瘤视为独立肿瘤的问题。在所有18对患者中，复发/进展性疾病的组织学诊断与初始诊断相同。复发肿瘤中有0%-5%(平均18%)的原发肿瘤突变。值得注意的是，所有三个成神经管细胞瘤进展样本都有TP53突变，而这在他们的成对原发肿瘤中是不存在的。而在蛋白质组学层面，大多数原发和复发样本被分成不同的蛋白质组别。通过对信号通路的分析提示，这些信号通路激活状态的改变突出了对复发病例重新定性的需要，而这种重新定性可能会影响治疗方案及预后。图片来源：Cell研究总结图片来源：Cell综上所述，这项研究首次尝试对多种不同的小儿脑瘤进行大规模的蛋白基因组综合分析，以发现新的有效的靶向治疗方法，并产生了来源于18个冷冻组织样本的高质量的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白组学数据，作为公共资源使用（